ANNEXES
ANNEXE I :
LA RÉGLEMENTATION AMÉRICAINE DU MÉDICAMENT
ANNEXE II :
LE MARCHE PHARMACEUTIQUE AMÉRICAIN EN 1995
ANNEXE III :
LES " NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "
ANNEXE IV :
LES CHIFFRES REPERES DE LA SANTE AUX ETATS-UNIS
ANNEXE I
LA RÉGLEMENTATION AMÉRICAINE DU
MÉDICAMENT
1. Définition
Le Federal Food Drug and Cosmetics Act définit le médicament
comme
tout produit utilisé pour le diagnostic, le soin, le traitement
ou la prévention d'une maladie dont l'action affecte la structure ou le
fonctionnement du corps humain.
De par cette définition, certains aliments ou cosmétiques sont
considérés comme des médicaments (biscuits de
régime, crèmes solaires par exemple).
2. Statut légal
Les médicaments sont classés en deux catégories :
- produits de prescription
- produits en vente libre OTC (Over The Counter)
Par ailleurs, chaque Etat établit sa propre réglementation pour
les produits dits " substances contrôlées ".
3. Enregistrement
a) Procédure
* Médicaments OTC
Les médicaments OTC sont décrits dans le " Code of Federal
Regulation ". La FDA autorise la commercialisation d'un médicament
OTC s'il est " généralement reconnu sûr et
efficace " (Generaly Recognized As Safe and Effective : GRAE) pour
l'utilisation préconisée ou bien s'il a déjà
été utilisé couramment pendant une durée
" suffisante " (GRAS) ; dans le cas contraire, le produit
est
considéré comme un nouveau médicament et ne pourra
être utilisé et distribué sans avoir fait l'objet d'une
" New Drug Application " (NDA) qui demande la réalisation
d'essais cliniques longs et coûteux.
Les médicaments qui ont déjà été
utilisés couramment pendant une durée suffisante sont aussi
surnommés " grand father drugs " et ont été mis
sur le marché avant la promulgation du " Federal Food, Drug and
Cosmetics Acts " de 1938.
La FDA a mis en place en 1972 un programme d'analyse des différentes
catégories de médicaments OTC.
Les résultats de ces études sont rassemblés dans des
monographies qui précisent quels principes actifs sont
considérés comme sûrs et efficaces, à quelles doses,
pour quels symptômes, avec quelles consignes d'emploi et enfin dans
quelles combinaisons. Le recueil de ces monographies constitue le OTC Drug
Review.
Coopérant avec l'industrie, la FDA a mis près de dix ans pour
publier les deux premières monographies. Chaque monographie paraît
au Federal Register successivement sous trois formes : " proposed
monograph ", " tentative final monograph " et
" final
monograph ".
Lorsqu'un produit est conforme au texte de la monographie, il est
considéré comme sûr et efficace et ne nécessite pas
d'autorisation formelle. Une simple déclaration auprès de la FDA
suffit. Par ailleurs, le laboratoire s'engage à fabriquer le
médicament en respectant les BPF.
Les médicaments OTC sont classés en trois catégories :
- catégorie I : Médicament GRAE, GRAS
- catégorie II : Médicament dont l'efficacité et
l'innocuité ne sont pas reconnues par la FDA et dont la vente est
interdite
- catégorie III : Médicament dont l'efficacité et
l'innocuité ne sont pas complètement acquises mais dont la vente
est possible.
* Médicaments de prescription
La non-conformité à une seule ligne d'un formulaire suffit
à entraîner l'ajournement immédiat de l'examen d'un dossier.
La réglementation impose que chaque dossier soit cosigné par une
personne résidant aux Etats-Unis qui sera l'interlocuteur de la FDA.
· Les différentes étapes
1. IND : " Investigation New Drug "
Demande d'autorisation de pratiquer les examens cliniques nécessaires
pour justifier les indications qui peuvent être retenues pour ce nouveau
produit.
2. NDA : " New Drug Application "
Dossier qui apporte l'ensemble des études nécessaires lesquelles,
en principe, doivent avoir été réalisées en
territoire américain (exceptionnellement à l'étranger) et
démontrer que le médicament est " sûr " et
" efficace ". Il précise toutes les opérations de
fabrication, de contrôle, de conditionnement du médicament, les
indications, contre-indications, effets indésirables.
3. Approval letter
Elle constitue l'autorisation de commercialiser un produit de prescription sur
le territoire des Etats-Unis.
· Contenu du dossier
Tests précliniques
Le médicament étudié est d'abord testé en
laboratoire sur des animaux pour déterminer la réponse à
deux questions :
- le composé est-il biologiquement actif ?
- le composé est-il sûr ?
Si la réponse à ces deux questions est positive, le
médicament peut alors être testé sur l'homme.
Cette première étape dure généralement 1 à 2
ans et coûte en moyenne 2 à 3 millions de dollars.
Avant que des tests sur l'homme puissent être commencés, le
laboratoire pharmaceutique doit déposer, auprès de la FDA, un
dossier intitulé " Investigational New Drug " dans lequel il
fournit tous les résultats des tests précliniques et la
description du procédé de fabrication du médicament. La
" IND " est considérée comme acceptée si la FDA
ne signifie pas son désaccord dans les trente jours.
Tests cliniques
Les tests cliniques comprennent trois phases :
- phase I : Etude pharmacologique
Cette étape permet de déterminer les propriétés
pharmacologiques du médicament. Les tests de toxicité sont
effectués sur un petit nombre de volontaires sains. La durée de
cette phase est de 9 à 12 mois.
- phase II : Etude pilote de l'efficacité
Cette étape vise à mettre en évidence les valeurs
thérapeutiques du médicament et ses effets secondaires. Deux
cents à trois cents patients volontaires sont traités. La phase
dure environ 2 ans.
- phase III : Tests cliniques à grande échelle
Le même type de tests que précédemment sont conduits avec
une population beaucoup plus importante de patients volontaires (1.000 à
3.000) en milieu hospitalier. Ces études doivent confirmer les
résultats obtenus précédemment et identifier les effets
indésirables. Cette phase III dure généralement 3 ans.
Une NDA est alors déposée auprès de la FDA rassemblant,
notamment, tous les essais et leurs résultats.
· Procédure allégée
Une ANDA ou " Abbreviated New Drug Application " est
requise dans le
cas où le médicament en cause est équivalent à un
produit de prescription dont le brevet est tombé dans le domaine public.
Dans le cas d'une ANDA, il n'est pas nécessaire de refaire des
études de sécurité et d'efficacité. Seules sont
exigées des données relatives à la fabrication et à
la bioéquivalence.
· paper NDA
Il s'agit de dossiers du même type que les ANDA mais comportant des
références bibliographiques pour apporter la preuve de
l'innocuité et de l'efficacité.
· supplement to NDA
Ce type de dossier est requis pour demander une modification de la NDA sur la
base de laquelle une approval letter a été délivrée.
· médicaments orphelins
Une loi intitulée " the Orphan Drug Act " promulguée en
janvier 1983 définit un certain nombre de mesures incitatives pour
motiver le développement et la commercialisation des " Orphan
Drugs ". Lorsqu'un fabricant pense avoir développé un
médicament qui correspondrait à cette définition, il
demande à la FDA des directives sur les tests cliniques et
pré-cliniques qu'il doit effectuer afin d'obtenir l'enregistrement de
son produit.
En 1997, la FDA devrait accorder 12 M $ de subventions aux laboratoires
désirant développer des médicaments orphelins dont 8,5 M $
pour la poursuite des essais en cours et 3,5 M $ pour les nouvelles demandes.
b) Opération d'enregistrement
Lors de la soumission à la FDA d'un dossier, certaines procédures
d'enregistrement sont à accomplir :
- enregistrement du produit concerné à l'aide du formulaire FDA
2557.
Un numéro d'identification est donné : le National Drug Code
(NDC).
- enregistrement de la société (Form 2656) : cet enregistrement
pour les entreprises étrangères est facultatif mais fortement
recommandé.
L'enregistrement de l'établissement de fabrication doit être
renouvelé tous les ans.
La société peut également préparer un Drug Master
File (DMF), document de référence à constituer en
connexion avec une IND, NDA, ANDA, qui renferme des informations
détaillées sur :
- l'établissement de fabrication (personnel, modes
opératoires, localisation) ;
- les procédés techniques et équipements utilisés ;
- les types d'emballages.
La constitution d'un DMF est facultative. Cependant, on pourra y faire
référence chaque fois que cela est nécessaire. On
évite ainsi la répétition systématique des
mêmes informations.
c) Redevances
|
Type de dossier |
1996 ($) |
|
· NDA |
204.000 |
|
· ANDA |
102.000 |
|
· Supplement to NDA avec essais cliniques |
102.000 |
|
· Ouverture d'établissement |
135.300 |
4. Surveillance et contrôle
* Pharmacovigilance
Pendant les trois premières années de commercialisation d'un
produit, un rapport annuel sur ses effets secondaires doit être
adressé par le laboratoire à la FDA.
Ce rapport rassemble tous les effets survenus aux Etats-Unis ou à
l'étranger, quelle qu'en soit la source notificatrice.
* Contrôle
Les établissements de fabrication sont régulièrement
inspectés par les inspecteurs de la FDA.
5. Publicité
La publicité pour les médicaments est visée par la FDA. Le
matériel publicitaire doit avoir une vocation éducative.
La publicité comparative est autorisée si la preuve des
comparaisons est apportée.
En 1995, les dépenses totales de publicité et promotion ont
reculé de 10 % par rapport à 1994. Cependant la publicité
télévisuelle a progressé de 14,5 %.
6. Exportation de médicaments non enregistrés
Selon la Food and Drug Administration Export Reform and Enhancement Act of
1996, les fabricants peuvent exporter sans autorisation préalable de la
FDA des médicaments à usage humain ou des produits biologiques
non autorisés par la FDA, à condition que le produit soit
conforme aux lois du pays importateur et soit enregistré dans l'un des
24 pays de référence cités par la loi (dont Australie,
Canada, Israël, Japon, Nouvelle-Zélande, Suisse, Afrique du Sud,
Etats membres de l'Espace Economique Européen).
7. Prix
Il n'existe pas de système de réglementation des prix des
médicaments par l'administration. Cependant, les Etats peuvent limiter
le prix des médicaments entrant dans les programmes de protection
sociale MEDICAID ou MEDICARE.
8. Brevet
a) Système d'enregistrement
La législation américaine exige que chaque demande de brevet soit
soumise à un examen préalable de brevetabilité. Ce dossier
comporte une description très précise de l'invention et des
revendications. Ce sont les revendications qui définissent
l'étendue du monopole conféré par le brevet et qui sont
examinées avec rigueur par les spécialistes du " Patent
Attorney ".
Il est toujours possible de déposer de façon concomitante ou
ultérieure une série de brevets complémentaires mais il
est recommandé de présenter une demande initiale comportant un
grand nombre de revendications. Si le brevet a déjà
été déposé en France, une copie certifiée
conforme par l'INPI doit être jointe à la demande aux Etats-Unis.
Le coût du dépôt d'un brevet aux Etats-Unis est d'environ
2.000 $.
b) Critères d'obtention
Il faut qu'il s'agisse d'une véritable invention nouvelle, utile et non
évidente. La possibilité de faire valoir aux Etats-Unis un brevet
français dépend du délai entre sa délivrance en
France et son dépôt aux Etats-Unis. Le droit de priorité ne
peut être revendiqué aux Etats-Unis que si ce délai reste
inférieur à un an. Il est fortement conseillé d'utiliser
les services d'un avocat spécialisé, c'est-à-dire un
ingénieur conseil (" patent agent ") pour déposer un
dossier.
c) Durée
La période de protection de l'invention est de 17 ans à partir de
la date de délivrance du brevet. La loi américaine
intitulée " Drug Price Competition and Patent Term Restauration
Act " (Hatch-Waxman Act) du 24 septembre 1985 permet à la FDA
de prolonger la période d'exclusivité d'une durée pouvant
aller jusqu'à 5 ans, lorsque le traitement du dossier de l'autorisation
de mise sur le marché a été particulièrement long.
Suite aux accords du GATT, la durée des brevets américains est
passée au 8 juin 1995 de 17 ans à partir de l'octroi du brevet
à 20 ans à partir du dépôt de la demande.
Les demandes, pour les produits de biotechnologie, peuvent
bénéficier de la présomption d'utilité. Cela
signifie que les laboratoires n'ont plus à fournir avec leur demande de
brevet des essais cliniques prouvant que le produit proposé pourrait
devenir un médicament utile.
Dorénavant, un laboratoire pharmaceutique pourra utiliser " toute
sorte d'évidence " pour prouver l'utilité de son invention.