M. le président. L'amendement n° 7, présenté par Mmes Pasquet, Cohen et David, MM. Watrin, Fischer et les membres du groupe communiste républicain et citoyen, est ainsi libellé :
Alinéa 4
Compléter cet alinéa par les mots :
y compris dans le cadre d’une utilisation autre que celle ayant fait l’objet de l’autorisation visée à l’article L. 5121-8
La parole est à Mme Isabelle Pasquet.
Mme Isabelle Pasquet. Avec cet amendement, nous revenons sur un débat que nous avons entamé à l’occasion de l’examen de l’amendement n° 5 relatif à l’utilisation hors AMM d’un médicament.
L’article 6, que notre amendement vise à compléter, précise les conditions dans lesquelles l’agence peut demander au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché des études complémentaires.
Ainsi, de nouvelles études peuvent être demandées s’il existe des craintes quant aux risques liés au médicament, concernant notamment sa nocivité. Il s’agit, avec cet amendement, d’aller plus loin, en prévoyant que de nouveaux essais seront réalisés si le médicament se révèle nocif lors d’une utilisation autre que celle qui a fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché.
Avec l’affaire du Mediator, les prescriptions dites « hors AMM » ont fait l’objet d’un important débat. La mission commune d’information sur le Mediator a, par exemple, reçu des témoignages très intéressants, tel celui de M. Bruno Toussaint, directeur de la revue Prescrire, qui a présenté l’utilisation hors AMM comme un élément parfois nécessaire pour soigner certains patients, notamment les enfants, ou encore les personnes souffrant de pathologies ophtalmiques.
S’il est indéniable que telle ou telle utilisation hors AMM peut être sans risque pour le patient, comme le prouve le cas classique de l’aspirine utilisée pour soigner des maladies cardiovasculaires, alors que son AMM ne comportait que l’utilisation antalgique, il n’en demeure pas moins qu’il faut encadrer ces pratiques, ne serait-ce que pour éviter, comme le préconise le groupe de travail n° 3 des Assises du médicament, de faire supporter au patient des risques sanitaires potentiellement graves, mais aussi des risques juridiques important pour les médecins prescripteurs.
Vous-même, monsieur le ministre, conscient de cette nécessité, avez proposé des mesures visant à encadrer les AMM afin, affirmiez-vous alors – et vous aviez raison ! –, que le « doute profite systématiquement aux patients ».
Dans un article du Monde paru le 23 juin 2011, vous annonciez certaines mesures qui, selon nous, allaient dans le bon sens. Vous proposiez alors de responsabiliser les industriels sur l’usage « hors AMM » de leurs spécialités « en leur demandant, à l’issue d’une période d’autorisation dérogatoire, de déposer une demande d’extension d’indication ou d’AMM », allant même – et tel est l’objet de l’amendement n° 5 – jusqu’à vouloir doter le CEPS, le Comité économique des produits de santé, d’un pouvoir de sanction en cas de non-respect des obligations imposées aux firmes pharmaceutiques.
Dès lors que, comme ce fut le cas avec le Mediator, l’agence sanitaire est informée qu’une utilisation « hors AMM » fait courir des dangers pour les patients, elle doit pouvoir exiger des études afin de s’assurer de l’exactitude ou non de cette information.
Tel est tout simplement l’objet de notre amendement.
M. le président. Quel est l’avis de la commission ?
M. Bernard Cazeau, rapporteur. Tout en en comprenant l’intérêt, je pense que l’amendement n’est pas adapté à toutes les situations.
La plupart du temps, les effets secondaires d’un médicament sont les mêmes, quelle que soit l’utilisation qui en est faite. C’est le cas de l’aspirine, chère collègue, que vous pouvez utiliser comme antalgique ou comme anti-agrégant, mais qui, dans les deux cas, risque de vous causer des brûlures d’estomac !
En conséquence, la commission s’en remet à la sagesse de la Haute Assemblée.
M. le président. Quel est l’avis du Gouvernement ?
M. Xavier Bertrand, ministre. Le Gouvernement est défavorable à cet amendement, qui est satisfait par les plans de gestion des risques.
M. le président. L'amendement n° 8, présenté par Mmes Pasquet, Cohen et David, MM. Watrin, Fischer et les membres du groupe communiste républicain et citoyen, est ainsi libellé :
Après l'alinéa 6
Insérer un alinéa ainsi rédigé :
« 3° un suivi spécifique du risque, de ses complications et de sa prise en charge médicosociale, au travers d’un registre de patients atteints, lorsque le médicament, bien qu’autorisé, est susceptible de provoquer un effet indésirable grave. La liste des effets indésirables concernés est fixée par décret. »
La parole est à Mme Laurence Cohen.
Mme Laurence Cohen. Bien que susceptibles d’avoir un ou plusieurs effets indésirables graves, des médicaments peuvent obtenir une autorisation de mise sur le marché ou bénéficier d’un maintien de cette AMM dès lors que les risques potentiels qu’ils présentent sont inférieurs aux avantages thérapeutiques. C’est ce que l’on appelle la balance bénéfices-risques, qui doit impérativement être positive.
Pour autant, la délivrance de cette autorisation de mise sur le marché n’est pas synonyme d’un blanc-seing pour l’exploitant. L’article 6, dans sa rédaction actuelle, renforce d’ailleurs la responsabilisation de l’exploitant, avec la faculté donnée à l’agence de demander des études de sécurité dès que des signalements d’effets indésirables ont été enregistrés par le système de pharmacovigilance.
Mais il faut également que l’exploitant soit responsabilisé quant aux conséquences sur la qualité de vie des victimes, et tel est l’objet de cet amendement.
En effet, dès lors qu’un médicament présente un risque grave, identifié comme tel dans le rapport bénéfices-risques, le producteur ne peut ignorer la réalisation de ce risque, puisqu’il a été identifié et reconnu par le laboratoire. Or, bien qu’ayant connaissance de ce risque, le laboratoire n’est jamais associé au financement des dépenses éventuellement associées à la réalisation du risque. Ces dépenses sont exclusivement prises en charge par la sécurité sociale dans la mesure où il suffit que ce risque soit mentionné sur la notice pour que le laboratoire se dégage de toute responsabilité.
Cela revient à dire que la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché efface la responsabilité du producteur du médicament. Pourtant, celui-ci continue de tirer des avantages commerciaux liés à la commercialisation du produit. Il serait dès lors logique que les producteurs soient également appelés en responsabilité.
Tel est le sens de cet amendement.
M. le président. Quel est l’avis de la commission ?
M. Bernard Cazeau, rapporteur. La commission est favorable à cet amendement, même si le décret ici prévu pour établir une liste d’effets indésirables graves n’est pas, à mon avis, la formule la plus pratique.
M. le président. Quel est l’avis du Gouvernement ?
M. Xavier Bertrand, ministre. Avis défavorable. Cet amendement me semble satisfait par les plans de gestion des risques.
M. le président. Je mets aux voix l'article 6, modifié.
(L'article 6 est adopté.)
Article 6 bis
(Non modifié)
Après le même article L. 5121-8, il est inséré un article L. 5121-8-2 ainsi rédigé :
« Art. L. 5121-8-2. – L’inscription sur la liste définie à l’article L. 1121-15 des essais cliniques préalables à la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché est obligatoire. » – (Adopté.)
Article 7
Le dernier alinéa de l’article L. 5121-9 du code de la santé publique est remplacé par huit alinéas ainsi rédigés :
« L’autorisation prévue à l’article L. 5121-8 est suspendue, retirée ou modifiée dans des conditions déterminées par décret en Conseil d’État et notamment pour l’un des motifs suivants :
« 1° Le médicament est nocif ;
« 2° Le médicament ne permet pas d’obtenir de résultats thérapeutiques ;
« 3° Le rapport entre les bénéfices et les risques n’est pas favorable ;
« 4° La spécialité n’a pas la composition qualitative et quantitative déclarée ;
« 5° Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne respecte pas les conditions prévues au même article L. 5121-8 ou les obligations qui lui sont imposées en application des articles L. 5121-8-1 et L. 5121-24.
« La suspension, le retrait ou la modification prévus au quatrième alinéa du présent article ainsi que tout refus de l’autorisation prévue à l’article L. 5121-8 sont rendus publics sans délai aux frais du titulaire ou du demandeur de l’autorisation de mise sur le marché par tous moyens permettant une large diffusion auprès du grand public et des professionnels et établissements de santé. Le refus de prendre cette décision est également rendu public dans les mêmes conditions aux frais de l’agence.
« L’Agence française de sécurité des produits de santé peut être saisie, dans des conditions fixées par décret en Conseil d’État, par une association agréée au titre de l’article L. 1114-1 d’une demande visant à ce qu’elle fasse application du présent article. Le refus de prendre la décision demandée ainsi que les motifs attachés à cette décision sont rendus publics. »
M. le président. L'amendement n° 9, présenté par Mmes Pasquet, Cohen et David, MM. Watrin, Fischer et les membres du groupe communiste républicain et citoyen, est ainsi libellé :
Compléter cet article par un alinéa ainsi rédigé :
« La suspension, le retrait ou la modification prévue dans le cas visé au 1° entraîne systématiquement la réalisation d’une étude pharmaco-épidémiologique rétrospective de mortalité dans des conditions définies par décret. »
La parole est à M. Dominique Watrin.
M. Dominique Watrin. L’article 7 du projet de loi précise que l’autorisation prévue à l’article L. 5121-8 du code de la santé publique sera suspendue ou retirée si le médicament est nocif ou si le titulaire de l’AMM ne se conforme pas aux demandes d’informations et d’études émises par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. En ce sens, il constitue une évolution notable et positive.
Nous souhaitons toutefois soutenir et renforcer son dispositif en le complétant par un alinéa prévoyant que, dans le cas d’une suspension, d’un retrait ou d’une modification de l’autorisation au motif que le médicament est nocif, une étude pharmaco-épidémiologique rétrospective de mortalité sera systématiquement réalisée.
Nous constatons en effet que notre pays manque cruellement de données en la matière ; le rapport de la mission commune d’information l’a mis en évidence.
Ce type d’études doit nous permettre de mieux appréhender l’évaluation de la prévalence de ces risques, qui ne relève pas de la simple pharmacovigilance, celle-ci ayant pour vocation de détecter les risques.
Nous faisons nôtres les conclusions de la mission commune d’information sur le Mediator selon lesquelles « ces études doivent dépasser le cadre de la sécurité sanitaire pour explorer celui d’une politique de santé publique dynamique en matière de produits de santé ».
Or, pour parvenir à de telles avancées, il faut donner aux autorités scientifiques les moyens de mesurer pleinement le caractère nocif des médicaments incriminés, ainsi que toutes les conséquences, y compris quantitatives, de leur utilisation pour les patients.
M. le président. Quel est l’avis de la commission ?
M. Bernard Cazeau, rapporteur. Avis favorable. La rédaction proposée me semble plus précise, et donc mieux adaptée.
M. le président. Quel est l’avis du Gouvernement ?
M. le président. L'amendement n° 14 rectifié bis, présenté par Mmes Pasquet, Cohen et David, MM. Watrin, Fischer et les membres du groupe communiste républicain et citoyen, est ainsi libellé :
Compléter cet article par un alinéa ainsi rédigé :
« En application du principe de précaution, le décret en Conseil d’État mentionné au quatrième alinéa fixe également les conditions dans lesquelles des données nouvelles suscitant un doute sérieux sur la sécurité ou l’équilibre entre les bénéfices et les risques d’un médicament dont le service médical rendu n’est pas majeur ou important peuvent motiver la suspension ou le retrait de l’autorisation de mise sur le marché de ce médicament notamment en ce qui concerne la proportionnalité de la preuve à apporter concernant sa sécurité ou sa dangerosité. »
La parole est à Mme Isabelle Pasquet.
Mme Isabelle Pasquet. Lors des travaux de la mission commune d’information sur le Mediator, le principe de précaution a fait l’objet d’un important débat, et toutes les interventions se sont conclues de la même façon : le doute doit systématiquement profiter au patient, afin d’éviter la survenue de drames sanitaires aux conséquences importantes.
Il faut donc impérativement faire en sorte que l’agence chargée de la sécurité sanitaire soit dotée non seulement des moyens, mais aussi des fondements légaux lui permettant de prévenir un risque, même lorsque celui-ci n’est que potentiel, dès lors que les études scientifiques ou les alertes lancées par les professionnels de santé ou les patients témoignent d’un lien probable entre l’utilisation de certains médicaments et la survenue de certaines pathologies ou d’effets indésirables.
Cet amendement a donc pour objet de transposer dans notre droit une recommandation, visant à appliquer ce principe de précaution au domaine pharmaceutique, du rapport intitulé « La réforme du système du médicament, enfin », adopté, je tiens à le rappeler, à l’unanimité des membres de la mission commune d’information. Cela reviendra à reconnaître l’application du principe de précaution aux autorisations de mise sur le marché.
Concrètement, il s’agit de proportionner le niveau de preuve requis pour la suspension ou le retrait de l’AMM à l’efficacité du médicament en cause, en prévoyant que les médicaments de très faible utilité puissent être facilement retirés du marché en cas de doute sur leur innocuité.
On nous oppose souvent le cadre juridique européen. S’il est vrai que celui-ci est contraignant, il est aujourd’hui inopérant et il faudra bien que le Gouvernement engage avec nos partenaires européens des négociations pour transposer à l’échelon européen les mécanismes dont nous nous dotons. En effet, le Tribunal de première instance des Communautés européennes, le TPICE, a déjà rendu, le 26 novembre 2002, une décision précisant que, au regard de l’article 174 du traité instituant la Communauté européenne, « dans le domaine de la santé publique, le principe de précaution implique que, lorsque des incertitudes subsistent quant à l’existence ou à la portée de risques pour la santé des personnes, l’autorité compétente peut prendre les mesures nécessaires sans avoir à attendre que la réalité et la gravité de ces risques soient pleinement démontrées sur le plan scientifique et médical ».
J’insiste sur le fait que l’article 7 du projet de loi se borne à prévoir la suspension ou le retrait de l’AMM lorsque le médicament est nocif, c’est-à-dire s’il a déjà été établi qu’il présente un risque pour la santé. Notre amendement vise à ce que le principe de précaution s’applique, conformément à la décision précitée, et que le doute profite au patient, sans attendre la survenue d’un drame sanitaire.
M. le président. Quel est l’avis de la commission ?
M. Bernard Cazeau, rapporteur. Cet amendement va dans le sens que vous souhaitez, monsieur le ministre, puisqu’il est fondé sur l’idée que le doute doit profiter au patient. Il reprend aussi une préconisation contenue dans le rapport sénatorial de la mission commune d’information sur le Mediator.
L’amendement tend à permettre de retirer rapidement du marché un médicament dont le service médical rendu est faible ou insuffisant, en cas de doute sérieux sur son innocuité ou son rapport bénéfices-risques.
Je souligne que ce retrait pourra n’être que temporaire, pour permettre, par exemple, de confirmer ou d’infirmer les doutes.
La commission a donné un avis favorable à cet amendement.
M. le président. Quel est l’avis du Gouvernement ?
M. le président. La parole est à M. Ronan Kerdraon, pour explication de vote.
M. Ronan Kerdraon. Cet amendement représentant un enrichissement du texte et un progrès, nous le voterons.
M. le président. Je mets aux voix l'article 7, modifié.
(L'article 7 est adopté.)
Article 8
Après l’article L. 5121-9-1 du même code, sont insérés des articles L. 5121-9-2 à L. 5121-9-4 ainsi rédigés :
« Art. L. 5121-9-2. – L’entreprise ou l’organisme exploitant un médicament ou un produit de santé communique immédiatement à l’Agence française de sécurité des produits de santé tout arrêt de commercialisation, toute interdiction ou restriction imposée par l’autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament à usage humain est mis sur le marché et toute autre information nouvelle de nature à influencer l’évaluation des bénéfices et des risques du médicament à usage humain ou du produit concerné. Le cas échéant, l’Agence française de sécurité des produits de santé diligente immédiatement une réévaluation du rapport entre les bénéfices et les risques de ce médicament ainsi que de tous les produits présentant le même mécanisme d’action ou une structure chimique analogue.
« Art. L. 5121-9-3. – L’Agence française de sécurité des produits de santé peut à tout moment demander au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de transmettre des données démontrant que ce rapport reste favorable.
« Art. L. 5121-9-4. – (Supprimé)
M. le président. L'amendement n° 59, présenté par M. Lorrain, Mme Jouanno, M. Milon, Mmes Bouchart, Bruguière et Cayeux, M. Cardoux, Mme Debré, M. Dériot, Mme Deroche, MM. Fontaine et Gilles, Mme Giudicelli, M. Gournac, Mmes Hummel et Kammermann, MM. Laménie et Pinton, Mme Procaccia et MM. Savary et Villiers, est ainsi libellé :
I. - Alinéa 2, première phrase
Supprimer les mots :
tout arrêt de commercialisation,
II. – Alinéa 3
Après la référence :
« Art. L. 5121-9-3. –
insérer les mots :
Afin de pouvoir évaluer en continu le rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l’article L. 5121-9,
III. - Alinéa 4
Rétablir cet alinéa dans la rédaction suivante :
« Art. L. 5121-9-4. – Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui arrête la commercialisation d’un médicament dans un autre État que la France alors que ce produit reste commercialisé en France doit en informer immédiatement l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et lui communiquer le motif de cet arrêt de commercialisation. »
La parole est à M. Jean-Louis Lorrain.
M. Jean-Louis Lorrain. Cet amendement vise à assurer la transposition de la directive 2010/84/UE relative à la pharmacovigilance. L’évaluation en continu du rapport bénéfices-risques ne peut être dissociée de la demande d’informations sur les risques adressée au titulaire de l’AMM.
Par ailleurs, nous proposons de rétablir la rédaction de l’alinéa 4 de l’article 8 qui avait été adoptée par l’Assemblée nationale, tendant à obliger le titulaire de l’AMM à informer l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de l’arrêt de commercialisation du médicament dans un autre État que la France.
M. le président. Quel est l’avis de la commission ?
M. Bernard Cazeau, rapporteur. L’avis est défavorable, car cet amendement n’améliore en rien la rédaction proposée pour l’article 8. Au contraire, il enfonce des portes ouvertes, s’agissant notamment de l’article L. 5121-9-3 du code de la santé publique.
M. le président. Quel est l’avis du Gouvernement ?
M. Xavier Bertrand, ministre. Je ne suis pas du tout d’accord avec M. le rapporteur !
Si cet amendement n’est pas adopté, rien ne garantira qu’il y aura un « après Mediator » et que ce qui s’est passé ne se reproduira pas.
Lorsque Servier a retiré le Mediator du marché en Espagne et en Italie, les autorités sanitaires françaises n’en ont pas été informées dans des conditions satisfaisantes : il a été prétendu que ce retrait avait été décidé pour des raisons commerciales…
M. le président. La parole est à M. Jean-Louis Lorrain, pour explication de vote.
M. Jean-Louis Lorrain. Je comprends très bien que l’on puisse ne pas être d’accord sur certaines dispositions, mais la légèreté avec laquelle vous traitez ce sujet, monsieur le rapporteur, me paraît gravissime ! Je me permets d’insister pour que cet amendement soit adopté.
M. le président. La parole est à M. Jean-Marie Vanlerenberghe, pour explication de vote.
M. Jean-Marie Vanlerenberghe. Je ne comprends pas du tout, moi non plus, la position de M. le rapporteur sur cet amendement, qui reprend une préconisation figurant dans le rapport de la mission commune d’information sur le Mediator !
Nous nous sommes rendus à Londres pour débattre de ce point essentiel avec l’Agence européenne des médicaments. Nous souhaitons d’ailleurs que ce soit elle qui diffuse l’information sur les retraits de médicaments dans les différents pays.
Je ne comprends donc absolument pas l’opposition de la commission à un amendement qui me paraît être de bon sens !
M. le président. La parole est à M. le rapporteur.
M. Bernard Cazeau, rapporteur. Je rappelle les termes de la rédaction adoptée par la commission pour l’article L. 5121-9-2 du code de la santé publique :
« L’entreprise ou l’organisme exploitant un médicament ou un produit de santé communique immédiatement à l’Agence française de sécurité des produits de santé tout arrêt de commercialisation, toute interdiction ou restriction imposée par l’autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament à usage humain est mis sur le marché et toute autre information nouvelle de nature à influencer l’évaluation des bénéfices et des risques du médicament à usage humain ou du produit concerné. Le cas échéant, l’Agence française de sécurité des produits de santé diligente immédiatement une réévaluation du rapport entre les bénéfices et les risques de ce médicament ainsi que de tous les produits présentant le même mécanisme d’action ou une structure chimique analogue. »
Cette rédaction satisfait l’amendement.
M. le président. La parole est à M. le ministre.
M. Xavier Bertrand, ministre. Monsieur le rapporteur, dans cette rédaction, il manque le motif ! C’est pourquoi il faut la compléter en adoptant l’amendement n° 59.
M. le président. La parole est à Mme la présidente de la commission.
Mme Annie David, présidente de la commission des affaires sociales. La rédaction dont M. le rapporteur vient de donner lecture vise tout motif. La commission estime qu’elle satisfait complètement l’amendement, c’est pourquoi M. le rapporteur a indiqué que celui-ci enfonçait des portes ouvertes. L’amendement nous semble superfétatoire.
M. le président. La parole est à M. le ministre.
M. Xavier Bertrand, ministre. Madame la présidente de la commission, j’affirme, quant à moi, que cet amendement est utile, car il apporte une précision supplémentaire : rien de plus, rien de moins. Il ne retranche rien au texte, il le complète.
La rédaction de l’article 8 issue des travaux de la commission prévoit une réévaluation du rapport entre les bénéfices et les risques du médicament ou du produit concerné. Cela est très bien, mais l’expérience nous a appris qu’il importait d’avoir communication du motif pour lequel le médicament a été retiré du marché dans un autre État ! Si c’est pour des raisons commerciales, comme l’avait prétendu Servier à propos du retrait du Mediator en Italie et en Espagne, cela vaut la peine de le savoir !