III. EXAMEN DU RAPPORT
Réunie le mardi 6 juin 2006 sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission a procédé à l'examen du rapport d'information de Mmes Marie-Thérèse Hermange et Anne-Marie Payet .
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a rappelé que l'annonce surprise, faite le 30 septembre 2004 par la firme Merck, du retrait du marché de son produit phare, le Vioxx, a provoqué une grave crise de confiance à l'égard du médicament.
Dans ce contexte et à l'initiative de M. François Autain, la commission des affaires sociales avait décidé, à l'unanimité, de créer une mission d'information chargée d'étudier les questions soulevées par les procédures d'autorisation de mise sur le marché des médicaments (AMM) et, plus généralement, par la sécurité sanitaire des produits de santé, en raison du niveau élevé de la consommation médicamenteuse en France.
Créée en juin 2005, cette mission a organisé de nombreuses auditions et plusieurs déplacements : à Rouen au centre régional de pharmacovigilance (CRPV), puis à Bruxelles et Londres auprès des autorités sanitaires européennes, belges et britanniques. Elle s'est particulièrement attachée, dans un souci de transparence et d'objectivité, à étudier et approfondir le rôle des agences dans la politique du médicament, l'indépendance de l'information et de l'expertise, ainsi que l'efficacité des outils de sécurité sanitaire.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a indiqué que la France a confié l'évaluation des produis pharmaceutiques à différentes agences sanitaires indépendantes, d'où la complexité du processus de commercialisation des médicaments qui fait intervenir cinq instances : l'Agence française pour la sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) - ou, le cas échéant, l'agence européenne du médicament (EMEA) - qui délivre une AMM ; la Haute Autorité de santé (HAS), qui évalue le service médical rendu (SMR) et l'amélioration du service médical rendu (ASMR) des médicaments afin de proposer un niveau de remboursement ; le comité économique des produits de santé (CEPS), qui négocie le prix des médicaments ; l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam) chargée de fixer le taux de remboursement ; enfin, le Gouvernement, auquel il revient d'inscrire le médicament sur la liste des produits remboursables.
La mission s'est interrogée sur la pertinence de cette organisation et sur les résultats obtenus in fine, c'est-à-dire la mise à disposition des patients de produits de santé sûrs et porteurs d'un intérêt thérapeutique. Cette question se pose notamment au sujet des critères de jugement utilisés par les commissions d'AMM et de la transparence, qui reposent sur la notion d'absence d'infériorité. Sans contester la qualité des travaux menés par ces instances, les critères retenus laissent à penser que le doute profite aux médicaments plutôt qu'aux patients. En outre, les étapes de la procédure sont ensuite franchies sans réelles difficultés, ce qui se traduit par une quasi-automaticité entre l'AMM et la prise en charge du produit de santé par la collectivité.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a estimé que l'augmentation régulière des cas d'iatrogénie médicamenteuse doit inciter les pouvoirs publics à renforcer leur connaissance de l'utilité des produits en termes de santé publique, par le recours à des essais comparatifs systématiques et par la promotion d'études sur les stratégies thérapeutiques disponibles pour une même pathologie. Ces études, sans remettre en cause l'AMM, pourraient alors influer sur le prix et sur les conditions de prise en charge du produit.
Elle a jugé qu'au-delà de ces questions institutionnelles, la restauration de la confiance des patients passe par une meilleure transparence de l'information dans le domaine du médicament. En effet, la crédibilité des agences sanitaires dépend également de la fiabilité de leurs processus d'expertise qui doivent offrir des garanties de collégialité et d'indépendance et être suffisamment lisibles, pour les destinataires des décisions prises comme pour l'opinion publique.
Conscientes de ces enjeux, les autorités européennes ont imposé aux agences en charge de la sécurité sanitaire des produits de santé de nouvelles obligations en matière de transparence de leurs travaux. Outre l'élaboration d'un rapport d'évaluation des résultats des essais menés sur un médicament et leur actualisation, à partir des informations obtenues dans le cadre de la demande d'AMM, elles doivent désormais rendre accessibles au public leur règlement interne et celui de leurs comités, l'ordre du jour des réunions et leurs comptes rendus assortis des décisions prises, des détails des votes et des explications de vote, y compris des opinions minoritaires. Ces dispositions, qui seront prochainement transposées dans le droit français, sont déjà mises en oeuvre par l'Afssaps : une version actualisée des règlements intérieurs des commissions d'AMM et de pharmacovigilance, ainsi que les premiers comptes rendus de leurs travaux, sont disponibles sur son site Internet depuis février 2006.
Puis Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a indiqué que d'autres obligations européennes s'appliquent en matière de transparence des travaux d'expertise. Actuellement, l'Afssaps, comme la Haute Autorité, font appel à des experts extérieurs, essentiellement des praticiens hospitaliers et hospitalo-universitaires, ce qui n'est pas le cas de l'agence américaine, la Food and Drug Administration (FDA), qui confie l'instruction de ses dossiers à ses propres agents. L'expertise externe aurait pour avantages de recourir aux meilleurs spécialistes, quel que soit le dossier à traiter, et de disposer de professionnels en contact régulier avec des patients et dotés d'une compétence de haut niveau résultant de leur collaboration avec l'industrie pharmaceutique et les agences sanitaires.
Toutefois, ce dispositif n'est concevable que si l'indépendance des experts et la transparence de leur procédure de nomination garantissent la crédibilité des travaux. De nouvelles mesures ont été arrêtées à cet égard par l'Afssaps qui a décidé, depuis cette année, de mettre en place une procédure de recrutement formalisée, précédée d'un appel à candidatures, pour le renouvellement de six des onze commissions consultatives qui composent l'agence, soit 30 % de ses effectifs.
Par ailleurs, le recours massif à l'expertise externe contraint les agences à gérer d'éventuels conflits d'intérêts. Le dispositif actuel prévoit, d'une part, le dépôt d'une déclaration publique d'intérêt, d'autre part, l'établissement de critères d'identification des conflits d'intérêts. Son efficacité repose toutefois sur la capacité des agences à contrôler ces déclarations. Or, il apparaît que 10 % à 15 % des experts ne respectent pas toujours leurs obligations. Cette situation sera sans doute corrigée grâce aux nouvelles modalités de recrutement des experts, puisque la déclaration fera partie des pièces justificatives accompagnant leur candidature. En outre, l'agence a entrepris d'identifier les divers types d'intérêts et de classer les situations conflictuelles pour en tenir compte avant l'examen d'un dossier ou la remise d'une mission d'expertise.
Pour garantir une plus grande qualité des travaux d'expertise, Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a recommandé trois voies d'action : valoriser le travail des experts, notamment par la prise en compte de l'activité d'expertise dans le déroulement de la carrière des praticiens hospitaliers et professeurs d'université-praticiens hospitaliers ; assurer le développement de la recherche publique en matière de sécurité sanitaire ; enfin, définir un statut de l'expert commun à toutes les agences sanitaires, permettant de rationaliser les pratiques auxquelles ont recours les agences pour recruter leurs experts et gérer les conflits d'intérêts.
Poursuivant la présentation du rapport, Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a indiqué que le système de mise sur le marché et de suivi des médicaments souffre également de sa trop grande dépendance à l'égard de l'industrie pharmaceutique. Cette dernière s'est, en effet, imposée comme le premier vecteur d'information des professionnels de santé. Or, la formation et l'information des médecins constituent les moyens les plus efficaces pour lutter contre les problèmes posés, notamment en France, par les prescriptions inadaptées, la surconsommation de médicaments et le risque d'accident résultant de mauvaises associations médicamenteuses.
Elle a d'abord jugé indispensable de redonner toute sa place à l'enseignement de la thérapeutique, car le nombre d'heures consacrées à l'enseignement de la pharmacologie n'a cessé de baisser dans le cursus universitaire.
Elle a également estimé essentiel de s'interroger sur le mode de financement et les modules de formation dispensés dans le cadre de la formation médicale continue. L'Inspection générale des affaires sociales (Igas) a récemment proposé le recours à des rapporteurs indépendants dans la procédure d'agrément des formateurs et une sélection plus stricte des publications médicales dont les articles sont pris en compte dans la formation médicale continue du médecin.
Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a ensuite abordé la question de la visite médicale, premier moyen de promotion des médicaments pour l'industrie pharmaceutique, qui y consacre en moyenne 80 % de ses dépenses de marketing, soit l'équivalent de 8.500 euros par médecin.
Les abus de cette pratique commerciale ont été fréquemment dénoncés, notamment pour ce qui concerne les recommandations de prescription. La nouvelle charte de la visite médicale, signée entre les entreprises du médicament et le CEPS, a vocation à y remédier. Elle fixe, à cet effet, les missions et les obligations déontologiques des délégués médicaux, promeut la qualité de l'information délivrée et prévoit les moyens de contrôle du système grâce à la remise aux médecins de documents officiels sur les produits présentés : avis de la commission de la transparence et fiche technique sur les caractéristiques du produit réalisée par la Haute Autorité de santé. Toutefois, la complexité excessive de ces documents inciterait parfois à ne pas respecter cette obligation.
Par ailleurs, il est regrettable que cette charte ne s'applique pas à la visite à l'hôpital, alors qu'il s'agit d'un élément majeur dans l'acquisition d'habitudes de consommation d'un produit et que les prescriptions qui y sont faites ne sont pas exemptes d'abus. Il serait donc utile de développer, aux côtés de la visite médicale, le rôle des délégués médicaux de l'assurance maladie pour les charger d'une mission d'information spécifique, centrée sur les innovations thérapeutiques.
Enfin, il est à noter que les laboratoires contrôlent les journaux médicaux, ce qui justifierait qu'un contrôle plus important de la presse médicale soit opéré : d'abord, par la publication rapide du décret d'application de l'article 26 de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades, qui prévoit l'obligation d'informer les lecteurs des liens d'intérêts de l'auteur pour que l'on puisse juger de son objectivité ; ensuite, par un examen attentif du contenu des revues avant leur accréditation comme outil de formation médicale continue.
Enfin, Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a abordé le troisième volet du rapport, consacré à la surveillance de l'usage des produits de santé en vie réelle. Cette surveillance du risque et du bon usage des produits sanitaires constitue, avec l'évaluation du rapport bénéfice/risque, le coeur de la mission de l'Afssaps. Celle-ci gère ainsi un réseau de surveillance spécialisé par produit étudié : la pharmacovigilance concerne les médicaments et d'autres branches traitent de la collecte de sang, de l'utilisation de produits du corps humain, des substances psychoactives, des dispositifs médicaux ou destinés au diagnostic in vitro.
Le dispositif français de pharmacovigilance, né en 1974, repose sur le principe de la notification spontanée des professionnels de santé : médecins, pharmaciens et, dans une moindre mesure, sages-femmes et chirurgiens-dentistes. Elle est suivie, en cas de besoin, d'une enquête des organismes habilités aux niveaux régional et national et des mesures correctives nécessaires à un meilleur usage des produits.
Pour chaque signalement, le centre régional de pharmacovigilance concerné procède à la recherche de renseignements complémentaires : recueil des informations chronologiques et sémiologiques sur l'accident, recherche de précédents, etc. Les dossiers qui nécessitent un suivi approfondi sont ensuite étudiés par le comité technique de pharmacovigilance. Puis les résultats de l'enquête sont transmis à la commission nationale de pharmacovigilance de l'Afssaps, qui peut décider de modifier l'information sur le médicament, de préciser les contre-indications, voire de retirer l'AMM.
Parallèlement à ce dispositif, une seconde source d'information sur les effets indésirables d'un médicament provient du laboratoire pharmaceutique titulaire de l'AMM, qui a obligation de signaler dans les quinze jours tout effet grave ou inattendu lié à l'usage de son produit et de disposer d'un département de pharmacovigilance.
L'audit de l'Afssaps, conduit en 2002 par les inspections générales des finances et des affaires sociales, a porté une appréciation sévère sur l'activité de pharmacovigilance de l'agence. Celle-ci a, depuis lors, accompli un travail considérable pour remédier aux lacunes de son dispositif.
Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a considéré que des améliorations sont encore souhaitables pour corriger la sous-notification des effets indésirables : d'abord, en sensibilisant davantage les médecins de ville à la pharmacovigilance, notamment en les informant systématiquement des suites données à leurs signalements ; ensuite, en renforçant le rôle des pharmaciens ; enfin, en associant davantage les patients au système par l'intermédiaire d'associations de patients agréées.
La pharmacovigilance connaît aujourd'hui une profonde mutation et vient s'insérer dans la politique plus large de gestion des risques souhaitée par les autorités européennes. Son volet le plus innovant réside dans le développement des études post-autorisation de mise sur le marché (post-AMM), c'est-à-dire des études pharmaco épidémiologiques qui sont menées après la commercialisation du produit.
Ces études sont effectuées sous l'égide des autorités publiques et doivent être distinguées des études menées par les seuls laboratoires, réalisées en vue d'élargir le champ de prescription d'un produit de santé. Elles correspondent à un changement d'optique dans le domaine de la sécurité sanitaire : il ne s'agit plus de se reposer sur les essais cliniques réalisés antérieurement à l'AMM et les notifications transmises au réseau de pharmacovigilance, mais de développer une politique volontariste fondée sur l'anticipation d'éventuels effets indésirables lors de l'utilisation des médicaments auprès d'une large population.
Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souligné que les études post-AMM visent à éclairer les conditions réelles de prescription et d'utilisation du médicament ; elles comparent les résultats effectifs aux données des essais thérapeutiques et révèlent les risques non étudiés ou tardifs qui pourraient apparaître lors de l'utilisation d'un médicament, ainsi que son impact sur le système de soins.
Les premières études post AMM, mises en oeuvre depuis 1997, ont donné des résultats mitigés : sur les 105 études commandées, seules, 7 % ont été menées à leur terme, tandis que 54 % n'ont pas encore débuté. Ce retard est en partie dû à la complexité des études à mener, dont la réalisation n'est envisageable que sur une période de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Il s'explique aussi par la répartition des tâches entre les laboratoires et les autorités publiques, puisque le protocole de l'étude doit être validé par les commanditaires, alors que le laboratoire prendra en charge les dépenses afférentes.
Cette situation constitue bien évidemment un obstacle au développement des études post-AMM et surtout à leur mutation vers des études comparatives qui ne porteraient plus sur un produit mais sur l'analyse des stratégies thérapeutiques disponibles pour une pathologie donnée. Dans cet objectif, il serait souhaitable que des crédits publics soient prévus dans le cadre de l'agence nationale pour la recherche afin de faciliter le développement de ces études.
Le second obstacle rencontré pour le développement des études post-AMM concerne l'accès à la gestion des bases de données gérées par l'assurance maladie, dont les autorités sanitaires critiquent le caractère trop restrictif. L'assurance maladie s'est toutefois engagée, dans l'avenir, à faciliter la consultation de ces bases par les autres acteurs du système de santé.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a fait valoir que les études post AMM, effectuées sur un modèle de connaissances pasteurien aujourd'hui dépassé, devront, à l'avenir, prendre en compte l'évolution des comportements de consommation vers une utilisation des médicaments pendant plusieurs années.
M. Gérard Dériot a indiqué que deux des recommandations de la mission d'information ne lui semblent pas satisfaisantes : la cinquième, relative au déremboursement systématique des médicaments dont le SMR a été jugé insuffisant, ce qui priverait le ministre de la santé de son rôle de décision, et la douzième, concernant le réseau des délégués médicaux de l'assurance maladie, alors qu'il lui semblerait plus efficace que l'on ait recours à des correspondants de l'Afssaps.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a précisé, s'agissant de cette dernière recommandation, que l'idée de la mission est de développer un réseau d'informations indépendant des laboratoires pharmaceutiques.
A Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, qui demandait si les mutuelles pourraient organiser elles-mêmes un réseau de correspondants, M. Gérard Dériot a répondu que cette solution serait pire que celle consistant à développer le réseau existant des délégués de l'assurance maladie.
M. Gilbert Barbier, président , a précisé que l'objectif de ce réseau est de diffuser une information sur l'ensemble des innovations thérapeutiques sans les limiter au domaine médicamenteux. Il a estimé que l'Afssaps ne dispose pas des moyens financiers pour développer un tel réseau et a proposé que la recommandation de la mission précise que les délégués de l'assurance maladie transmettent aux médecins les informations qui émanent de l'Afssaps et de la HAS.
M. Gérard Dériot s'est rallié à cette rédaction, estimant que l'assurance maladie ne peut pas dicter aux médecins, selon ses propres normes, ce qu'ils doivent prescrire.
Pour ce qui concerne la recommandation relative au déremboursement des médicaments, M. Gilbert Barbier a fait valoir que la prise en charge d'un médicament par l'assurance maladie a une influence majeure sur ses ventes, y compris lorsqu'il s'agit d'un médicament inefficace. Il a considéré que certaines décisions du ministre, qui ne suivent pas les recommandations de la HAS, profitent aux laboratoires, et non à la santé publique.
M. Jean-Pierre Michel s'est déclaré défavorable au renforcement du pouvoir de décision des agences. Il a estimé que la multiplication de ces instances, qui ne reposent sur aucune légitimité démocratique et disposent pourtant de pouvoirs de décision propres, se fait au détriment des décideurs politiques.
M. François Autain a considéré que l'instauration d'une visite médicale alternative à celle des laboratoires pharmaceutiques doit être confiée à une instance indépendante, et non à l'assurance maladie. Il a fait valoir que, pour confier à la HAS un pouvoir de décision, il convient de modifier la loi.
M. Gilbert Barbier, président , a rappelé que la HAS est déjà chargée de classer les médicaments en fonction de leur SMR et leur ASMR et a regretté l'absence de parallélisme absolu entre ce classement et la décision de remboursement des médicaments.
Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a proposé une rédaction qui recommande l'accélération du déremboursement des médicaments à SMR insuffisant.
M. Gérard Dériot a jugé qu'il convient plutôt de supprimer cette recommandation, estimant que le déremboursement des médicaments ne règle pas le problème de la surconsommation.
M. Gilbert Barbier, président , s'est déclaré en faveur d'une rédaction incitant à veiller au suivi des propositions de la HAS en matière de déremboursement des médicaments dont le SMR a été jugé insuffisant.
M. Jean-Pierre Michel a estimé que le rapport est plus sévère que les recommandations de la mission qui découlent de ses observations.
M. François Autain a salué le diagnostic dressé par le rapport, mais a regretté que le cas particulier du retrait du Vioxx y soit insuffisamment traité, notamment pour ce qui concerne les conséquences de l'utilisation de ce produit sur les patients français. Il a estimé que la place accordée aux études post-AMM comme nouveau paradigme de la sécurité sanitaire risque de réduire d'autant la phase pré-AMM.
Il a considéré que les recommandations de la mission sont incomplètes pour ce qui concerne l'éclatement des structures, l'insuffisance du financement public des agences et les difficultés posées par le recours à des experts externes par l'Afssaps au détriment de son expertise interne. En conséquence, il s'abstiendra lors du vote du rapport et transmettra une contribution écrite, dont il demande qu'elle lui soit annexée.
A Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, qui s'enquérait des recommandations supplémentaires qu'il voudrait ajouter, M. François Autain a suggéré de créer une taxe sur le chiffre d'affaires des laboratoires pharmaceutiques, estimée à 38 milliards d'euros, pour financer les agences et a proposé d'interdire à l'industrie le financement direct de la formation médicale continue.
M. Gilbert Barbier, président , a rappelé que le financement public des agences se heurte aux difficultés budgétaires de l'Etat. Il a également fait valoir que le rapport doit dépasser l'affaire du Vioxx pour traiter l'ensemble de la politique du médicament.
M. Alain Milon a estimé qu'au cours de ses travaux, la mission d'information a laissé la part belle à ceux qui critiquent la politique de santé menée en France. Il a rappelé que l'aspirine n'aurait jamais été commercialisée si les normes actuelles de contrôle sanitaire lui avaient été appliquées. Il a approuvé l'esprit des recommandations de la mission, mais a jugé le rapport sévère au regard du quotidien de la médecine.
Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a précisé que les études post-AMM ne visent pas à réduire la phase pré-AMM et a fait valoir que l'ensemble des personnes auditionnées par la mission ont souhaité le maintien de l'architecture institutionnelle actuelle.
M. Gilbert Barbier, président , a indiqué, à cet égard, que les laboratoires sont désormais obligés d'expérimenter leurs produits au niveau pédiatrique durant la phase précédent l'AMM.
Après que Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, eut rappelé que le rapport de la mission intègre le cadre de l'application de la législation européenne au niveau national, M. François Autain a jugé que le projet de loi de transposition de la directive européenne est en retrait sur certains points par rapport à la norme communautaire. Il a également regretté qu'il y soit fait massivement recours aux ordonnances, dont l'une prévoit singulièrement de confier aux laboratoires le contrôle du respect de la prescription par le patient.
M. Gilbert Barbier, président , a souhaité que la dixième recommandation de la mission soit modifiée pour préciser que les publications visées sont les revues et journaux médicaux.
M. Jean-Pierre Michel a demandé à son tour que la troisième recommandation soit complétée pour prendre en compte le renforcement du financement public des agences. Il a indiqué qu'à cette condition, il votera le rapport.
La mission a accepté les modifications proposées et a adopté le rapport d'information résultant de ses travaux .