II. LE CONTRÔLE DES MÉDICAMENTS : UN ARSENAL JURIDIQUE COMPLEXE ET RIGOUREUX
A. DES PROCÉDURES DE SUIVI ET DE MISE SUR LE MARCHÉ DES MÉDICAMENTS ENCADRÉES PAR LE DROIT ACTUEL
Le suivi et la mise sur le marché des médicaments sont encadrés de façon extrêmement stricte en France. Le cadre juridique actuel résulte d'une combinaison des règles de droit national et des obligations issues du droit communautaire, qui ne cessent de se renforcer et contribuent à la réalisation des objectifs de la politique de santé publique.
Il convient également de souligner le rôle décisionnaire joué par les différentes autorités administratives indépendantes, et ce tant au niveau national qu'européen. Toutes les spécialités pharmaceutiques doivent disposer d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) avant de pouvoir être commercialisées en Europe. Pour la France, cette autorisation est délivrée par :
- l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé après avis de la commission d'AMM (procédure nationale ou reconnaissance mutuelle) ;
- ou par la Commission européenne après avis du comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (procédure centralisée) .
1) Les règles françaises
Le droit interne reste aujourd'hui encore largement prédominant en matière d'AMM, mais sur la base d'un ensemble de dispositions législatives et réglementaires relativement disparates.
Plusieurs textes législatifs récents sont intervenus en ces matières . Il s'agit avant tout de la loi n° 98-535 du 1 er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme. Des dispositions ont également été intégrées dans le cadre de la loi de finances pour 2001, des lois de financement de la sécurité sociale pour 2001, 2003 et 2004, ainsi que :
- de la loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique ;
- de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique ;
- de la loi n° 2004-810 du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie.
Toutes ces dispositions législatives sont codifiées :
- dans les titres I « dispositions générales relatives aux médicaments » (articles L. 5111-1 à L. 5112-1), II « médicaments à usage humain » (articles L. 5121 à L. 5127-6) du livre premier « produits pharmaceutiques » de la cinquième partie du code de la santé publique ;
- dans le livre III « Agence française de sécurité sanitaire » (articles L. 5311-1 à L. 5323-5) de cette même cinquième partie du code de la santé publique.
A ces dispositions s'ajoutent celles à valeur réglementaire rassemblées, d'une part, aux articles R. 5121-150 à R. 5121-201 du code de la santé publique pour la pharmacovigilance, d'autre part aux articles R. 5121-21 à R. 5121-62, pour les autorisations de mise sur le marché.
Le rôle principal de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)
L'AFSSAPS a été créée par la loi du 1 er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme. Elle emploie aujourd'hui 900 personnes et dispose, pour l'année 2005, d'un budget de fonctionnement de 89,4 millions d'euros. En sa qualité d'autorité sanitaire déléguée, placée sous la tutelle du ministre chargé de la santé , elle est amenée à prendre des décisions au nom de l'État.
L'AFSSAPS a hérité des compétences de l'Agence du médicament qui ont été élargies à tous les produits de santé. Elle garantit, au travers de ses missions de sécurité sanitaire, l'efficacité, la qualité et le bon usage de tous les produits de santé destinés à l'homme (article L. 5311-1 du code de la santé publique) :
- les médicaments,
- les matières premières à usage pharmaceutique,
- les dispositifs médicaux et les dispositifs de diagnostic in vitro ,
- les produits biologiques et issus des biotechnologies (produits sanguins labiles, organes, tissus, cellules et produits d'origine humaine ou animale, produits de thérapies génique et cellulaire, produits thérapeutiques annexes).
L'AFSSAPS dispose de larges pouvoirs : dès qu'un produit présente ou peut présenter un danger pour la santé, elle peut prendre des mesures de suspension ou d'interdiction de toute activité industrielle, des mesures de suspension, de retrait du marché ou de consignation d'un produit . Elle peut aussi revoir les conditions d'utilisation ou d'emploi des produits. Parmi les neuf commissions et quatre groupes d'experts scientifiques externes qui sont rattachés à l'Agence, deux remplissent une mission essentielle : la commission nationale de pharmacovigilance et la commission d'autorisation de mise sur le marché.
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Les décisions concernant les AMM (octroi, refus, modification, renouvellement, retrait) sont prises par le directeur général de l'AFSSAPS après avis de la commission d'autorisation de mise sur le marché. Ces avis résultent d'un processus d'évaluation technique et scientifique des données du dossier présenté le plus souvent par un laboratoire pharmaceutique. Ce dossier comporte les résultats des études pharmaceutiques et biologiques, pharmacologiques et toxicologiques ainsi que des études chimiques. L'évaluation de l'AFSSAPS vise à apprécier la qualité, l'efficacité et la sécurité de l'emploi du médicament. L'AMM est accompagnée : - du résumé des caractéristiques du produit (RCP) qui précise notamment : la dénomination du médicament, la composition qualitative et quantitative, la forme pharmaceutique, les données cliniques ; - de la notice pour le patient qui présente l'essentiel des informations du RCP dans un vocabulaire plus accessible. L'AMM peut être suspendue ou retirée (article R. 5139 du code de la santé publique) à tout moment si : - il apparaît que la spécialité pharmaceutique est nocive dans les conditions normales d'emploi ; - l'effet thérapeutique fait défaut ; - la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée ; - il apparaît que les renseignements fournis sont erronés ; - les conditions prévues lors de la demande de mise sur le marché ne sont pas ou plus remplies ;
- l'étiquetage ou la notice du
médicament ne sont pas conformes aux prescriptions
générales ou spécifiques prévues.
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L'intervention complémentaire de la Haute autorité de santé (HAS)
Les articles 35 et 36 de la loi n° 2004-810 du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie ont créé une nouvelle autorité publique indépendante chargée de procéder à l'évaluation périodique du service médical rendu par les produits de santé et de veiller à l'élaboration et à la diffusion des guides de bon usage des soins et de bonne pratique .
La HAS peut procéder, de sa propre initiative et à tout moment, à l'évaluation du service rendu ou attendu d'un produit, d'un acte ou d'une prestation. Elle peut également être consultée sur le bien-fondé et les conditions de remboursement d'un ensemble de soins ou d'une catégorie de produits ou prestations. Pour accomplir cette première mission, la HAS doit obtenir communication de toutes les informations nécessaires auprès des entreprises, établissements, organismes et professionnels concernés.
Pour mener à bien sa seconde mission relative aux recommandations de bonne pratique, elle établit les orientations en vue de leur élaboration par l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) et l'AFSSAPS et peut saisir cette dernière en vue du contrôle de la publicité des produits de santé auprès des professionnels.
Certaines des compétences jusqu'alors exercées par l'AFSSAPS ont été transférées à la HAS par la loi n° 2004-810 du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie.
- La HAS s'est vu ainsi confier la mission d'assurer le secrétariat de la Commission d'évaluation des produits et prestations (CEPP). Cette commission a pour mission d'émettre un avis sur le service rendu par les dispositifs médicaux qui détermine leur inscription sur la liste des biens et services remboursables.
- Elle a intégré la Commission de la transparence qui devient également une commission spécialisée. La Commission de la transparence a pour mission de prononcer un avis scientifique sur le service médical rendu par un médicament et sur son intérêt thérapeutique par rapport aux produits déjà disponibles sur le marché. Cet avis détermine son inscription sur la liste des biens et services remboursables.
- Elle a remplacé le Fonds de promotion de l'information médicale et médico-sociale (FOPIM) . Créé par la loi de financement de la sécurité sociale pour 2001, le FOPIM avait pour mission de fournir une information objective aux professionnels de santé en matière de bon usage des produits de santé. Géré par l'AFSSAPS, le fonds devait mettre à leur disposition une information en matière de stratégie thérapeutique et de prescription médicamenteuse, sous une forme adaptée à leurs besoins. Ce fonds a été supprimé et sa mission transférée à l'HAS.
2) L'apport du droit européen
Le traité de Maastricht et la procédure de codécision
A l'origine, les traités européens n'abordaient pas les questions touchant à la santé publique, à l'exception notable du domaine de la santé et de la sécurité au travail (articles 117 et 118 du traité de Rome, articles 136 à 140 TCE nouveaux). Toutefois, certaines dispositions communautaires ayant une vocation économique, « l'établissement d'un marché commun » , pouvaient néanmoins présenter des incidences dans le domaine de la santé.
La première véritable impulsion créant le cadre d'une action communautaire dans le domaine de la santé date de l'Acte unique européen qui a prévu que lorsque la Communauté arrête des mesures d'harmonisation en vue de l'instauration du marché unique, « la commission, dans ses propositions [...] en matière de santé, de sécurité, de protection de l'environnement et de protection des consommateurs, doit prendre pour base un niveau de protection élevé » .
Avec le traité de Maastricht , la santé est devenue une composante essentielle des politiques communautaires. Le traité, qui consacre à cette question un titre entier (article 129, article 152 TCE nouveau), reconnaît explicitement la politique de santé publique comme un domaine de compétence de l'Union européenne. Une harmonisation globale des dispositions législatives et réglementaires des Etats membres est toutefois exclue, conformément au principe de subsidiarité. Mais la Communauté a été chargée de la coopération entre Etats membres ainsi qu'avec les pays tiers et les organisations internationales, et son action propre est définie par la « prévention des maladies » (y compris la toxicomanie) « en favorisant la recherche sur leurs causes, leur transmission et l'éducation en matière de santé » .
On notera aussi que, par le recours à la procédure de codécision, les rédacteurs du traité de Maastricht ont introduit le Parlement européen dans le processus décisionnel en matière de santé (article 189 B, article 251 TCE nouveau).
Le traité d'Amsterdam reprend pour l'essentiel les acquis du traité de Maastricht (prévention des maladies, lutte contre les grands fléaux et notamment la drogue). Il étend seulement ses compétences aux « organes du corps » et inclut les mesures dans le domaine vétérinaire et phytosanitaire dont l'objectif est la protection de la santé publique.
La mission de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments
L'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments a été instituée par le règlement CEE n° 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 . Elle poursuit plusieurs objectifs, parmi lesquels figure la mise en commun des potentiels scientifiques des Etats membres en vue d'assurer un haut degré de protection de la santé publique et la libre circulation des produits pharmaceutiques. Ces missions sont assumées au travers des procédures d'autorisation de vente des médicaments, de coordination de la surveillance des médicaments, de mise en oeuvre de la pharmacovigilance, de contrôle et de respect des normes par des conseils aux professionnels.
Sur la base des avis émis par l'Agence, la Commission européenne autorise la mise sur le marché des médicaments innovants ou ceux issus des biotechnologies.
L'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments est composée de quatre structures principales :
- deux comités scientifiques : le comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et le comité des médicaments vétérinaires (CMV) responsables de la préparation de l'avis de l'Agence sur les questions relatives à l'évaluation des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire . Ces avis sont transmis à la Commission européenne qui prend la décision finale d'autorisation de mise sur le marché des médicaments évalués. Le CSP joue donc un rôle clé au sein de l'Agence : il est responsable de l'évaluation scientifique des demandes centralisées d'autorisation de mise sur le marché et des demandes de reconnaissance mutuelle lorsque des divergences scientifiques apparaissent entre autorités nationales. Il intervient également dans le domaine de la pharmacovigilance. Il élabore des recommandations techniques et délivre des avis scientifiques aux industriels qui développent des médicaments novateurs. Pour formuler ses avis, le CSP est assisté de groupes de travail composés d'experts externes mis à sa disposition par les Etats membres de l'Union européenne (environ 2.000 au total). Le CSP délibère également sur les « rapports européens d'évaluation publique » (EPAR) accessibles au public et résumant l'évaluation scientifique des nouveaux médicaments autorisés par une procédure centralisée ;
- le secrétariat permanent chargé du soutien administratif et technique du Conseil, des comités scientifiques et de leurs groupes de travail ;
- le conseil d'administration est composé de deux représentants de chaque Etat membre, de deux représentants désignés par le Parlement européen et de deux représentants de la Commission. La France y est représentée par le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) pour les médicaments à usage humain et par celui de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA) pour les médicaments à usage vétérinaire.
Les travaux de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments s'appuient sur les travaux des agences nationales . L'instruction des dossiers est d'ailleurs confiée à tour de rôle à un État rapporteur. L'Agence européenne fonctionne donc plus comme un coordinateur que comme une véritable source d'expertise.
L'articulation des procédures nationales et européennes de mise sur le marché des médicaments
Prévues par le règlement CEE n° 2309/93, et opérationnelles depuis le 1 er janvier 1995 , trois procédures de mise sur le marché d'un médicament coexistent .
On relève tout d'abord deux procédures communautaires d'enregistrement distinctes.
- d'une part, la procédure centralisée (obligatoire pour les produits issus des biotechnologies, dits de liste A, optionnelle pour les nouvelles substances actives, dites de liste B) : le demandeur, généralement un laboratoire pharmaceutique, dépose son dossier de demande d'enregistrement à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments. Le dossier fait l'objet d'une évaluation et d'un avis du Comité des spécialités pharmaceutiques. L'Agence fait parvenir cet avis à la Commission européenne, aux Etats membres et au demandeur. Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de décision et le soumet au comité permanent pour les médicaments à usage humain. Si l'autorisation est octroyée, elle est d'emblée valable pour tous les pays membres de l'Union ;
- d'autre part, la procédure de reconnaissance mutuelle : le demandeur, c'est-à-dire le laboratoire pharmaceutique, dépose son dossier dans l'un des Etats membres dit « Etat membre de référence » . Si l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres Etats membres dits « Etats membres concernés » par une procédure de reconnaissance mutuelle. Ce système est souvent considéré comme la version aménagée de la procédure multi-états qui existait antérieurement à 1995, il est ouvert à tout médicament non soumis obligatoirement à la procédure centralisée, pour autant qu'il soit destiné aux marchés de plus d'un Etat membre.
En dernier lieu, la procédure nationale reste applicable pour certains médicaments, dont la commercialisation, depuis 1998, se trouve limitée au marché d'un seul Etat membre . Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché est établi selon le modèle européen et doit être conforme à la directive européenne 65/65/CEE. En France, ce dossier est déposé par le demandeur auprès de l'AFSSAPS.