Révision de la directive sur les essais cliniques de médicaments à usage humain

Questions sociales et santé

Texte E 7534

Règlement sur les essais cliniques

COM (2012) 369 final

Proposition de résolution européenne de M. Jean-Louis Lorrain

(Réunion du 21 novembre 2012)

M. Jean-Louis Lorrain. - Nous examinons aujourd'hui deux propositions de la Commission européenne qui concernent le secteur du médicament. Il s'agit, d'une part, d'une proposition de règlement visant à harmoniser davantage les conditions d'autorisation des essais cliniques, et, d'autre part, d'une proposition de directive encadrant les procédures nationales de fixation des prix et d'admission au remboursement des médicaments.

Présentées à quelques mois d'intervalle, ces propositions ont pour objet des moments différents de la chaîne de fabrication et de commercialisation des médicaments - l'un en amont, l'autre en aval -, mais ont pour point commun de comporter des dispositions susceptibles de remettre en cause certains équilibres au sein des Etats membres, dans le domaine de la santé.

Ces textes avaient déjà attiré l'attention de notre commission dans le cadre de son travail de veille sur le respect du principe de subsidiarité. Cet examen préalable a alors permis de révéler des enjeux de fond qui me conduisent aujourd'hui à intervenir dans le cadre de l'article 88-4 de la Constitution.

I.- Le règlement « Essais cliniques »

En amont du processus d'élaboration d'un médicament se situe la phase - déterminante pour son avenir - des essais cliniques qui permettent d'évaluer sur l'homme l'efficacité et la tolérance d'un traitement.

Depuis 2001, l'Union s'est dotée d'une législation encadrant les essais cliniques, dont le but principal est de préserver les droits des personnes sur lesquelles sont testées les molécules. Elle s'est inspirée pour cela de la loi française de 1988 relative à la protection des personnes dans la recherche biomédicale, dite loi « Huriet-Sérusclat » du nom de deux de nos anciens collègues.

Le bilan de la directive de 2001 est plutôt bon : la sécurité et la validité éthique des essais cliniques se sont nettement améliorées dans l'Union européenne, ainsi que la fiabilité des données obtenues.

Toutefois, les entreprises du secteur du médicament, les chercheurs universitaires, même les patients nous dit la Commission, considèrent que le cadre législatif mis en place par la directive est trop lourd et surtout que sa transposition par les différents États membres, trop disparate, a érigé des obstacles à la tenue des essais cliniques multinationaux qui sont souvent nécessaires.

De 2007 à 2011, le nombre d'essais cliniques en Europe a diminué de 25%, d'après la Commission européenne. La directive en serait en partie responsable.

Dans ce contexte, le but de la proposition de règlement est de redynamiser la recherche dans le secteur du médicament en Europe en en simplifiant les formalités administratives. Les modalités retenues sont les suivantes :

- un système de guichet unique est instauré en faisant transiter les demandes d'autorisation d'essais cliniques par un portail informatique mis en place par la Commission ;

- chaque demande fera l'objet d'une évaluation en deux parties : la Partie I, de nature scientifique et technique, sera confiée à un « État membre rapporteur » qui coordonnera l'évaluation pour un ensemble d'États, tandis que la Partie II concernant les aspects éthiques relèvera de chaque État concerné ;

- les contraintes réglementaires seront également désormais graduées en fonction du risque de l'étude : la catégorie des « essais à faible intervention » est créée à cet effet ;

- enfin, pour chaque étape, des échéances précises seront fixées afin de garantir des délais de réponse plus rapides qu'aujourd'hui.

Quelles difficultés concrètes pose la proposition de règlement ?

J'en distingue tout d'abord un certain nombre en ce qui concerne la nouvelle procédure européenne d'autorisation des essais. Je me concentrerai sur deux sujets.

La désignation d'un État membre rapporteur

Pour éviter aux entreprises et chercheurs de soumettre dans le cadre d'essais multinationaux des dossiers dans plusieurs pays comme c'est le cas actuellement, la Commission propose qu'un État membre rapporteur évalue la demande d'autorisation sur le plan scientifique pour l'ensemble des États concernés, en coordination avec eux.

Cette solution a l'avantage de simplifier les démarches des promoteurs des essais cliniques, mais elle est critiquable dans sa mise en oeuvre, à deux égards :

- tout d'abord, le choix de l'Etat membre rapporteur relève du promoteur. Or il est indéniable que les agences sanitaires en Europe n'ont pas le même niveau de compétence ni des capacités d'expertise égales. C'est un premier problème. De plus, la liberté de choix risque de faire émerger une situation de « clientélisme », où des relations privilégiées se noueraient entre les promoteurs et certaines agences dont l'évaluation serait moins exigeante.

- ensuite, l'État rapporteur dispose du « dernier mot » alors que les autres États ont des possibilités limitées pour empêcher la tenue d'essais cliniques qu'ils n'approuveraient pas sur le plan scientifique. La proposition de règlement ne prévoit que deux cas possibles de retrait d'un État : l'existence de différences notables avec l'Etat rapporteur en matière de pratiques cliniques susceptibles d'entraîner pour le participant un traitement de qualité inférieure à la normale ; les essais cliniques concernant des médicaments obtenus à partir de cellules souches.

Ces dispositions ne sont pas satisfaisantes en l'état. Sans remettre en cause les objectifs de la Commission, je pense par exemple qu'il serait préférable qu'une concertation entre États membres concernés puisse intervenir dans le but de désigner l'État membre rapporteur.

Des délais contraints et une charge de travail supérieure

La Commission prévoit de contraindre les délais d'examen des demandes d'autorisation actuellement en vigueur. Elle fixe des délais différents en fonction du risque que représente l'essai. Ainsi pour la Partie I (aspects scientifiques) : 10 jours pour les essais les moins risqués, dits à faible intervention, 25 jours pour les essais autres et 30 jours pour les essais comportant un médicament expérimental de thérapie innovante. Pour la Partie II (aspects éthiques) : 10 jours en parallèle de la partie I, quel que soit le type d'essai. Des « arrêts d'horloge » sont prévus si des explications complémentaires sont nécessaires de la part des promoteurs mais ils sont limités.

Actuellement, l'évaluation correspondant aux Parties I et II du nouveau règlement doit se dérouler en 60 jours maximum pour tous les essais.

Au-delà de la réduction sensible des délais, c'est le manque de souplesse dans le déroulement de la séquence d'évaluation qui risque de poser problème. Les représentants de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) m'ont ainsi indiqué que le respect par leurs services du délai de 60 jours n'est possible qu'en raison du fait que de nombreux dossiers déposés sont incomplets : cette situation empêche la validation du dossier donc le déclenchement du chronomètre pour l'étape d'évaluation ; mais, elle a l'avantage de permettre à l'agence de débuter l'analyse de tous les éléments déjà fournis. Le temps supplémentaire acquis se compte parfois en mois. Or, cette possibilité va disparaître avec le règlement.

Notre agence nationale ne dispose pas actuellement des moyens suffisants pour respecter les délais de validation et d'évaluation de la partie I, en maintenant le niveau de qualité d'expertise actuel. D'autant moins que la proposition de règlement entraînera au final une charge de travail supérieure.

Nous pouvons en effet nous appuyer sur l'exemple concret de la « procédure d'harmonisation volontaire » mise en place depuis 2009 par les agences du médicament des États membres, afin - déjà - de proposer aux promoteurs une évaluation coordonnée et simultanée des essais cliniques multinationaux. Or, quel bilan peut-on faire de cette initiative ?

Dans un cadre moins contraint que celui du futur règlement, cette procédure d'harmonisation volontaire s'avère efficace mais entraîne une charge de travail supplémentaire importante, surtout pour l'État rapporteur. Une dizaine de pays seulement ont actuellement suffisamment de ressources pour assurer régulièrement le rôle de rapporteur. Que l'État soit rapporteur ou non, chaque procédure donne lieu à un très grand nombre d'échanges par courrier électronique : une centaine en moyenne. Les délais sont difficiles à tenir et il est compliqué d'accorder les agendas pour élaborer au final une décision consensuelle.

De plus, il faut savoir que l'Agence nationale de sécurité du médicament se verra confier une partie des tâches qui incombent actuellement aux comités de protection des personnes (CPP). En effet, outre l'analyse de la validité de la recherche d'un point de vue éthique (consentement, information des participants), ces comités évaluent la pertinence scientifique de l'essai au regard de l'état des connaissances, et ses modalités statistiques. Ces tâches vont désormais échoir à l'ANSM qui réalise déjà le reste de l'expertise scientifique ; l'activité des comités de protection des personnes CPP sera désormais réduite à l'évaluation éthique stricto sensu.

Ces comités n'auront pas la tâche plus facile pour autant, car le délai qu'ils auront pour se prononcer passera de 60 à 25 jours maximum. Je suis d'ailleurs perplexe sur le déroulement futur des évaluations éthiques si celles-ci sont conduites indépendamment d'une analyse scientifique de l'objet de la recherche. Les nouveaux délais seront en tout état de cause très difficiles à respecter pour la France, car la récente Loi « Jardé » relative aux recherches impliquant la personne humaine a instauré un système de tirage au sort des CPP qui a pour défaut d'allonger les délais d'examen.

Le resserrement des délais préconisé par la Commission européenne risque au total de porter atteinte à la qualité de l'évaluation des essais cliniques et d'être in fine préjudiciable à la sécurité des patients.

J'aimerai évoquer à présent les problèmes que pose le texte sur le plan éthique.

Il faut tout d'abord déplorer le fait que les « comités d'éthique » ne sont plus explicitement mentionnés comme des acteurs du processus d'évaluation, alors que la directive de 2001 leur accorde une place importante. L'article 6 de la directive oblige ainsi les États à constituer des comités d'éthique et détaille leur rôle et les grands principes de leurs missions dans le processus d'autorisation des essais cliniques. Rien de tout cela dans le règlement. La Commission argue de la subsidiarité pour ne pas empiéter sur l'organisation interne des États et, par conséquent, ne pas désigner les instances chargées d'accorder les autorisations d'essai clinique au sein de chaque État membre. Elle se contente de fixer pour principe général que toute demande d'essai clinique doit faire l'objet d'une évaluation par un nombre raisonnable de personnes indépendantes, qualifiées et expérimentées, sollicitant l'opinion de personnes extérieures à la profession, mais sans marquer la singularité de l'évaluation éthique.

A mes yeux, le principe de subsidiarité a parfaitement vocation à s'appliquer dans le domaine de l'éthique puisque chaque État doit pouvoir se prononcer en fonction de principes éthiques qui lui sont propres du fait de sa culture, de son histoire. En revanche, il ne peut justifier l'absence de référence à la notion de comité d'éthique.

De nombreuses conventions internationales dans le domaine de la biomédecine - Déclaration d'Helsinki, Convention d'Oviedo - ont posé depuis longtemps comme principe fondamental que toute recherche entreprise sur une personne doit faire l'objet au préalable d'un « examen pluridisciplinaire de son acceptabilité sur le plan éthique » et que cette tâche doit relever d'un comité d'éthique indépendant. En rendant possible qu'un État puisse ne pas inclure une évaluation éthique indépendante, le règlement situerait l'Union européenne bien en deçà des standards internationaux en biomédecine.

Les articles 7 à 11 du règlement, centrés sur la notion de consentement éclairé, sont très insuffisants et ne permettent pas de couvrir les exigences qui s'attachent aux fonctions d'un comité d'éthique : à savoir le respect des principes de bienfaisance, de non-malfaisance (« primum non nocere »), d'autonomie et de justice (non-discrimination).

Eu égard à ces observations, il me semble primordial que le gouvernement français veille à ce que le règlement mentionne explicitement qu'une évaluation éthique doit avoir lieu et qu'il reconnaisse et affirme le rôle de protection des personnes des comités d'éthique dans le domaine des essais cliniques.

Le règlement se trouve également en discordance avec notre droit national en ce qui concerne la protection des personnes vulnérables :

Actuellement, la législation française protège spécifiquement certaines populations dites « vulnérables » : il s'agit des femmes enceintes, des personnes privées de liberté, des mineurs ainsi que des personnes majeures incapables. Le règlement, quant à lui, ne prévoit des mesures de protection que pour les deux dernières catégories.

La question du choix de la Commission européenne de remplacer la directive de 2001 par un règlement se pose ici avec acuité. Un règlement européen étant applicable directement et uniformément dans les États, il n'est pas acquis que les États membres pourront maintenir leurs dispositions quand elles sont plus protectrices. Dans ces conditions, la France devra-t-elle renoncer aux mesures protégeant spécifiquement les femmes enceintes et les prisonniers, ce qui constituerait une régression ? La Commission ne livre pas de réponse à ce sujet. Il me paraît indispensable pourtant que ce point soit clarifié.

En conclusion, nous sommes ici en présence d'un texte dont les objectifs généraux sont légitimes : redynamiser la recherche clinique en Europe en facilitant la mise en oeuvre des essais multinationaux par l'harmonisation des processus et un mécanisme d'évaluation coordonné. Mais en cherchant à minimiser à tout prix les contraintes administratives, la Commission européenne privilégie une approche économique au détriment de la nécessaire protection des personnes. Le choix de l'instrument juridique - un règlement - est par ailleurs déterminant : il nous impose d'être exigeants.

II.- La directive « Transparence »

Je serai plus rapide sur la proposition de directive concernant la transparence des mesures régissant la fixation des prix et des taux de remboursement des médicaments. Il s'agit là d'un texte largement contestable qui suscite d'ores et déjà l'opposition de plusieurs Etats membres, dont la France et l'Allemagne. Son avenir au sein du Conseil est par conséquent très incertain.

Le texte a pour but de réviser une directive datant de 1989 dite directive « transparence » qui a, selon la Commission, vieilli et doit être adaptée. Cette directive encadre les décisions nationales d'admission au remboursement et de fixation des prix dans le but d'éviter tout effet discriminatoire contre un médicament provenant d'un autre Etat membre. Dans ce cadre, les décisions doivent être prises dans un délai contraint, fondées sur des critères objectifs et vérifiables et, enfin, être susceptibles de recours judiciaire.

Le nouveau texte de la Commission étend le champ d'application de la directive « transparence » à l'ensemble des mesures mises en oeuvre par les Etats, notamment celles consistant à contrôler ou favoriser la prescription de certains médicaments en agissant sur la demande (actions auprès des médecins, des pharmaciens, des patients). Mais il vise surtout à renforcer l'efficacité des mesures agissant sur l'offre - fixation des prix et admission au remboursement - car les délais européens pour la prise de décision ne sont souvent pas respectés, ce qui pénalise, d'après la Commission, patients et entreprises pharmaceutiques. La Commission souhaite notamment accélérer ainsi l'accès au marché pour les médicaments génériques.

Les mesures les plus contestables concernent le raccourcissement des délais de fixation des prix et d'admission au remboursement, et l'interdiction faite aux Etats de revenir sur les éléments examinés dans le cadre de la procédure d'autorisation de mise sur le marché (AMM).

Les délais préconisés par la Commission européenne sont de 120 jours pour les médicaments originaux (dits « « princeps), et de 30 jours pour les médicaments génériques, au lieu de 180 actuellement tout médicaments confondus. Le délai de 180 jours est toutefois maintenu pour les procédures avec évaluation des technologies de la santé, comme en France où la Haute autorité de santé évalue ainsi tous les médicaments princeps. Il s'agit d'une évaluation de l'utilité à court et à long terme du médicament - le service médical rendu (SMR) - et de son efficacité relative - l'amélioration du service médical rendu (ASMR). Cette étape est importante puisqu'elle conditionne le travail du Comité économique des produits de santé (CEPS) qui détermine le prix du médicament et de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam) qui fixe le taux de remboursement.

En France, le délai d'instruction moyen est de l'ordre de 250 jours pour les dossiers des médicaments princeps, et de 60 jours pour les médicaments génériques.

La France devrait être en mesure de respecter le délai de 30 jours pour les génériques puisqu'elle a déjà mis en place des procédures simplifiées. Le vrai problème concerne les délais d'examen pour les nouveaux médicaments qui sont déjà trop courts. Or, la Commission a choisi d'assortir ces délais d'un régime de sanctions en cas de non-respect, et de procédures rigides qui empêchent l'échange avec les entreprises. Dans ces conditions, il y a un fort risque que les organismes d'évaluation pharmaco-économiques négligent des données essentielles et prennent des décisions fondées sur des données incomplètes.

L'autre point problématique est l'encadrement strict de l'évaluation des données d'efficacité et de sécurité des médicaments.

La directive prévoit que les données de l'AMM ne pourront pas être réévaluées, « notamment en ce qui concerne la qualité, la sécurité, l'efficacité ou la bioéquivalence du médicament ». On devine derrière cette disposition la volonté légitime de la Commission de ne pas retarder inutilement la commercialisation des génériques dont la bioéquivalence est établie. Mais l'interdiction d'une analyse indépendante des données d'efficacité et de sécurité soumises lors de l'AMM pour les nouveaux médicaments contraint les Etats à faire reposer leurs décisions de prix et de remboursement sur la seule évaluation réalisée lors de l'AMM. Or, les procédures d'AMM et d'admission au remboursement ont des objets différents. Comme me l'a indiqué la HAS, sans que cela conduise à remettre en cause l'évaluation du rapport bénéfice-risque établi lors de l'AMM, il est indispensable d'avoir un accès plein et entier aux données. Ceci afin de déterminer si le produit évalué a un intérêt thérapeutique par rapport à d'autres produits existants qui justifie une prise en charge collective.

Je rappelle que cette exigence s'inscrit dans un contexte où la France n'a pas la maîtrise complète de la décision d'AMM : près de 95% des nouvelles molécules sont autorisés en effet au niveau européen, la France devant parfois accepter la commercialisation sur son territoire de médicaments qu'elle n'aurait pas autorisée en décidant seule. Dans ces conditions, la HAS agit comme un « rempart » permettant qu'un produit imposé par une décision européenne non partagée ne soit pas ou peu remboursé. Avec la nouvelle directive, cette sécurité disparaîtrait.

J'évoquerai un dernier point avant de conclure. La proposition de directive introduit une obligation de notifier préalablement à la Commission toute modification de la réglementation nationale en matière de prix et de remboursement. La Commission dispose alors de trois mois pour transmettre ses observations, que l'Etat concerné est invité « à prendre en compte autant que possible ». Il me semble que sur ce point la Commission outrepasse ses prérogatives et que la mesure porterait gravement atteinte à la réactivité et à la capacité des Etats à maîtriser leurs dépenses d'assurance-maladie. Au surplus, la mesure est incompatible avec le principe d'annualité attaché en France aux lois de financement de la sécurité sociale.

Pour toutes ces raisons, je vous propose d'adopter la proposition de résolution qui vous a été transmise.

M. Simon Sutour, président. - Merci, cher collègue, pour votre important travail, s'appuyant sur plusieurs auditions. Vous avez rappelé à juste titre le rôle d'alerte que le groupe de travail sur la subsidiarité au sein de notre commission a joué. Le remplacement de la directive de 2001 sur les essais cliniques par un règlement nous avait particulièrement inquiétés.

Mme Bernadette Bourzai. - Je ne peux m'empêcher de faire un parallèle avec les conclusions de la mission d'information du Sénat sur les pesticides, à laquelle j'ai participé. Il y a de nombreux points communs, par exemple en ce qui concerne les procédures européennes d'autorisation de mise sur le marché des produits phytosanitaires et des médicaments. La volonté de la Commission européenne de simplifier les procédures dans le souci d'améliorer la compétitivité est respectable mais elle comporte des dangers dont il est important de prendre la mesure, surtout dans un domaine où le manque de transparence est régulièrement dénoncé. Je me souviens que notre collègue député européen, Alain Lamassoure, lors d'un débat sur le cadre financier pluriannuel, avait proposé, dans un souci d'économie, de remplacer toutes les agences nationales par des agences européennes. Je crains personnellement qu'avec un tel projet on ouvre grand la porte à l'influence des lobbys. Les textes que nous examinons aujourd'hui démontrent déjà qu'une certaine pression s'est exercée. Je crois donc qu'il faut être très vigilant et conserver au niveau national des outils nous permettant de peser sur les décisions. Même si je suis consciente que la France n'a pas toujours été exemplaire sur ces questions.

M. Philippe Leroy. - Je voudrais faire part d'une inquiétude en ce qui concerne les médicaments génériques. Je ne suis pas persuadé que ces médicaments soient toujours des copies conformes des médicaments princeps. Il me semble que les formules chimiques peuvent légèrement différer. De même, les excipients peuvent ne pas être les mêmes et sont susceptibles de faire évoluer le rapport bénéfice/risque. Une procédure d'examen des génériques réduite à la portion congrue me poserait problème.

M. Richard Yung. - Je suis surpris par ce que nous dit notre collègue. Je croyais qu'un médicament générique reproduisait à l'identique un principe actif à partir du moment où celui-ci tombait dans le domaine public. Si on apporte des modifications à la molécule d'origine, c'est grave.

Nos concitoyens sont très préoccupés par ces sujets. Il nous faut être très vigilant et précautionneux. Je pense que la proposition de résolution pourrait être plus ferme.

M. Jean-Louis Lorrain. - La qualité de la recherche en Europe n'est pas la même selon les pays. Nous savons que seuls quelques pays disposent d'une capacité suffisante pour contrôler correctement les médicaments. Pour autant, je ne crois pas à un pseudo-chantage qui consisterait pour les industriels du médicament à dire qu'ils vont aller voir ailleurs car les contrôles et les procédures d'autorisation sont un frein à la compétitivité. Les grandes entreprises ont besoin d'une évaluation de qualité pour garantir leurs produits. Il faut refuser tout laxisme à leur égard tout en recherchant avec eux une position d'équilibre.

Sur les médicaments génériques, je vous confirme que les adjuvants ne sont pas toujours ceux utilisés pour le médicament original. L'interaction avec la molécule princeps peut par conséquent conduire à des effets différents. Le contrôle des génériques n'est donc pas anodin.

Je suis également préoccupé par la qualité des médicaments princeps et leur provenance. De plus en plus d'essais cliniques sont réalisés dans les pays émergents où la qualité des procédures est souvent sujette à caution. Malheureusement, l'Europe n'a pas toujours les moyens d'effectuer les contrôles adéquats.

Dans notre pays, les pratiques au sein des instances de contrôle du médicament ont fait l'objet d'une « révolution culturelle », suite au scandale du Médiator. On peut espérer que l'Agence nationale de sécurité du médicament prenne ces problèmes à coeur mais son action dépendra du niveau des moyens qu'on lui accordera.

M. Simon Sutour, président - Je constate que les interventions vont dans le même sens. Pour résumer le sentiment général et donner plus de force à la proposition de résolution, seriez-vous d'accord avec l'ajout d'un 28^e alinéa concernant la proposition de directive sur le prix et le remboursement des médicaments, qui serait ainsi rédigé : « Invite, au final, le Gouvernement à s'opposer à l'adoption de cette proposition de directive en demandant son retrait » ?

M. Jean-Louis Lorrain. - Je suis d'accord.

M. Philippe Leroy. - Je souhaiterais également que l'on modifie l'alinéa 22 qui porte sur les génériques.

Mme Catherine Tasca. - Je suggère la formulation suivante : « Estime que la décision d'une mise sur le marché des médicaments génériques doit être précédée d'une analyse approfondie établissant leur stricte équivalence avec les médicaments princeps ».

M. Simon Sutour, président. - Il en est ainsi décidé.

A l'issue du débat, la commission des affaires européennes a adopté, à l'unanimité, la proposition de résolution européenne dans la rédaction suivante :